Разработка терапии лечения рака поджелудочной железы посредством комбинации окислительных препаратов, нацеленных на KRAS мутантные раковые клетки

      Проект: Разработка терапии лечения рака поджелудочной железы посредством комбинации окислительных препаратов, нацеленных на KRAS мутантные раковые клетки

     ИРН АР08857553

    Актуальность:       Рак поджелудочной железы является смертельным типом онкологических заболеваний, поскольку не найдены эффективные методы лечения, направленные на KRAS, являющаяся основным онкогенным фактором аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC). Прямое ингибирование KRAS остается невозможным, так как небольшой G-белок, не содержащий специфичной области для нацеливания лекарственных препаратов. Злокачественная опухоль раковых клеток, индуцируемая KRAS, провоцирует несбалансированный метаболический процесс, связанный с повышенным потреблением глюкозы и чувствительностью к окислительному стрессу. В нашем предыдущем исследовании мы продемонстрировали, что комбинация препаратов ATO и D-VC представляет собой высокоэффективное сочетание при нацеливании на KRAS мутантные раковые клетки и избирательно индуцирует усиленный цитотоксический окислительный стресс.

Цель: Цель настоящего проекта - разработка комбинации окислительных препаратов для лечения больных раком поджелудочной железы. Планируется исследование определения цитотоксического механизма генерации АФК при воздействии соединений ATO + D-VC (цель 1) и эффективности комбинации лекарственных средств при лечении KRAS мутантной онкологии поджелудочной железы (клинические исследования фазы I и фазы II [цель 2]).

Ожидаемые результаты:

Будут проведены биохимические исследования митохондриально-зависимой продукции АФК. индуцированной комбинацией АТО / D-VC в KRAS мутантных клетках рака поджелудочной железы: регулирование метода детекции АФК. Будет начата работа по определению эффективности комбинации препаратов ATO / D-VC в подавлении онкологии PDAC на мышиной трансгенной модели. Будет проведено целенаправленное ингибирование митохондриальной ЭТЦ в KRAS мутантных клетках рака поджелудочной железы с АТО / D-VC комбинированием и изучение генерации АФК в митохондриях. Будут проведены биохимические исследования определения тиол-реактивных белков ЭТЦ, являющихся посредниками митохондриально-зависимой генерации цитотоксических АФК с использованием комбинации препаратов АТО / D-VC.

Достигнутые результаты:

Проведены биохимические исследования митохондриально-зависимой продукции АФК, индуцированной комбинацией ATO / D-VC в KRAS мутантных клетках рака поджелудочной железы и произведено регулирование метода детекции АФК. Полученные результаты демонстрируют синергическое воздействие ATO и D-VC, избирательно индуцирующих сильный цитотоксический эффект в KRAS мутантных раковых клетках. Наблюдалось значительное обогащение Core белка 1 и белка Rieske Fe-S в собранной тиол-реактивной митохондриальной фракции, полученной из клеток, обработанных препаратом ATO / D-VC. Наиболее агрессивный рост наблюдался в образце раковых клеток PDAC-6. Мы создали линию раковых клеток PDAC: PDAC-6. Геномное профилирование гена KRAS выявило его мутацию в экзоне 2: KRAS G12D. ATO / D-VC эффективен в подавлении опухолевого роста мутантных опухолей PDAC KRAS G12D.

 

Публикации в рамках проекта в 2021: Нет

 

Исследовательская группа:

ФИО

Идентификатор

Ссылки

Сарбасов Дос Джурмаханбет,

Ph.D.

Scopus Author ID:  6506192345

 

ORCID: 0000-0002-6848-1

 

Web of Science Researcher ID: AAS-4950-2020

 

Researcher ID in Publons AAS-4950-2020

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId= 6506192345

 

https://orcid.org/0000-0002-6848-1

 

 

https://www.webofscience.com/wos/author/record/0000-0002-6848-1

 

 

Бегимбетова Динара Айтбаевна, PhD

Scopus Author ID: 17433295400 

 

ORCID: 0000-0002-0643-6257

 

Web of Science Researcher ID N-4585-2017

https://orcid.org/ 0000-0002-0643-6257

 

 

 

https://orcid.org/ 0000-0002-0643-6257

 

 

https://orcid.org/ 0000-0002-0643-6257

Киян Владимир Сергеевич, PhD

 

 

Scopus Author ID – 6701646393

 

Researcher ID - O-7403-2017

 

ORCID – 0000-0001-9787-9151

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6701646393

 

https://publons.com/researcher/1596462/vladimir-kiyan/

 

 

https://orcid.org/0000-0001-9787-9151

Акильжанова Айнур Разметуловна, д.м.н., PhD, профессор

 

Scopus Author ID – 13612246000

 

ORCID -0000-0001-6161-8355

 

Web of Science ResearcherID 
N-6931-2015

 

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=13612246000

 

·  https://orcid.org/0000-0001-6161-8355

 

 

 

https://www.webofscience.com/wos/author/record/0000-0002-6848-1

 

Каиров Улыкбек Еруланович, PhD

 

 

 

 

Scopus Author ID – 55549951000

 

Web of Science ResearcherID 
J-1625-2014

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=55549951000

 

 

https://www.webofscience.com/wos/author/record/J-1625-2014